阿爾茨海默病（AD）作為第一大神經退行性疾病，以記憶衰退和認知損傷為臨床核心症狀。其病理特征表現為大腦灰質萎縮、澱粉樣β蛋白（Aβ）聚集形成斑塊及Tau蛋白形成神經原纖維纏結。針對Aβ和Tau病理聚集體的正電子發射斷層掃描（PET）腦成像是AD臨床診斷的金標準。盡管具有共同的病理特征，AD患者的臨床表現卻存在顯著差異。近年研究揭示，這種異質性或與Aβ纖維聚集體的結構多樣性密切相關：在散發性AD患者腦中主要觀察到Type I纖維聚集體亞型，家族性AD患者則多見Type II亞型。此外，不同遺傳背景（如Arctic突變和唐氏綜合征）的AD患者腦中還存在著不同於Type I和II的新型Aβ纖維亞型構象。 AD患者呈現的復雜病理異質性對現有分子診斷方法（如靶向Aβ聚集體的PET腦成像）的實用範圍及準確性提出了挑戰。此外，在臨床上被長期使用的Aβ聚集體PET示蹤劑靶向識別Aβ聚集體的具體分子機製及其對於不同Aβ聚集體亞型的選擇性規律均未知，嚴重阻礙了新一代Aβ PET探針的研發 。

2025年6月11日，EON体育4Bio-X研究院李丹團隊、中國科EON4上海有機化學研究所生物與化學交叉中心劉聰團隊，聯合中國醫學科EON4基礎醫學研究所仇文穎團隊，在Nature Chemical Biology期刊上發表了題為“Unraveling Alzheimer's Complexity with a distinct Aβ42 Fibril Type and Specific AV-45 Binding”的研究論文。該工作在AD患者腦組織“可溶組分”中發現全新的Aβ42病理纖維聚集體類型（Type III），並首次闡明臨床PET示蹤劑AV-45識別Aβ42的分子機製，為AD的精準分子分型與新一代PET示蹤劑的研發提供了理論依據與新思路。

病理性澱粉樣纖維聚集體通常可以通過生物化學方法從AD患者捐獻的腦組織樣本中分離提取。由於其具有高度穩定的疏水核心，通常被認為存在於經去垢劑Sarkosyl提取後的不溶組分，而可溶組分被認為多含有寡聚體或原纖維。在本項研究中，研究人員在AD患者腦組織分離提取的可溶組分中，發現大量Aβ42及TMEM106B纖維聚集體，其結構松散程度顯著高於不溶組分纖維。值得註意的是，即使兩種組分中的纖維聚集體具有相同的原子結構（如不同組分中的Type I纖維），其表面化學修飾的不同可能直接導致其沉降特性差異，這解釋了為何同一纖維類型可同時存在於可溶與不溶組分中。此外，研究團隊首次發現一種僅存在於可溶組分的新型Aβ42纖維聚集體類型——Type III，該纖維呈現Type I與Type II的雜合構象。這一發現為理解AD中病理聚集體的組分及結構復雜性，及基於不同Aβ42亞型結構的AD精準分型提供了新的思路。

研究人員進一步研究了不同Aβ纖維聚集體亞型與臨床廣泛使用的Aβ聚集體PET示蹤劑AV-45 (Florbetapir，商品名Amyvid)的相互作用機製，通過冷凍電鏡解析了其與Aβ42 Type I和 Type III纖維復合物的結構。研究發現在Type I纖維中，AV-45垂直嵌入由β折疊層形成的螺旋核心通道中。這一獨特的結合模式區別於以往觀察到的小分子配體與病理澱粉樣纖維的傳統結合模式。Type III纖維因缺少類似於Type I的核心通道，未能在纖維核心觀察到AV-45結合的電子密度。

圖.新型Aβ42纖維聚集體類型的發現及聚集體與AV-45的結合機製

綜上，從方法學上，此項研究重新定義了Sarkosyl提取法中"可溶組分"的病理內涵，為全面理解病理澱粉樣纖維聚集體的結構多樣性提供了新方向；從病理機製上，本研究揭示Aβ42纖維的結構異質性與疾病臨床表現的潛在關聯，為AD亞型的精準分型奠定基礎；從臨床轉化上，本研究闡明AV-45的特異性結合機製，為開發針對不同纖維類型的新型示蹤劑及靶向治療策略提供結構藍圖。

EON体育4Bio-X研究院李丹教授，中國科EON4上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰研究員和中國醫學科EON4基礎醫學研究所（北京協和醫EON4基礎EON4）仇文穎教授為通訊作者。EON体育4Bio-X研究院博士研究生趙欽玥和已畢業的陶友琦博士為該論文的共同第一作者。北京協和醫EON4馬超教授，中國科技大學申勇教授及高峰教授，以及患者及其家屬為此項研究提供珍貴的腦組織樣本，北京大學王初教授和肖偉弟博士為本研究提供的質譜數據支持。本工作受到國家自然科學基金、國家重點基礎研究發展計劃、上海市科學技術委員會、上海尚思自然科學研究院（SANS）、及中國科EON4上海分院等基金的資助。

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https://www.nature.com/articles/s41589-025-01921-4