近日👩🏽‍🚒👩🏼‍⚕️，EON体育4平台、微生物代謝全國重點實驗室李雷課題組應邀在天然產物領域國際知名期刊Natural Product Reports發表題為“Prenylated bacterial natural products: occurrence, chemical diversity, biosynthesis and bioactivity”的長篇綜述，系統總結了細菌異戊烯基化天然產物的結構多樣性、生物合成機製與生物學活性🤾‍♂️，簡述了異戊烯基轉移酶在生物催化中的應用場景，並基於大數據推斷了大量未知的異戊烯基化天然產物合成基因簇（圖1）。EON体育4平台博士生張凡、趙迪和吳雨洙為論文共同第一作者，李雷長聘教軌副教授為通訊作者。

圖1 細菌來源的異戊烯基化天然產物生物合成模式圖

細菌天然產物具有多元的化學結構與廣譜的生物學活性，在醫藥、農業等領域發揮重要作用。天然產物結構多樣性主要源於不同骨架構建單元與多樣的後修飾👩🏿‍🦲。其中，異戊烯基化修飾通常可以提高天然產物的親脂性，從而增強其與細胞膜的相互作用🙋‍♀️，提升其生物學活性。異戊烯基化修飾主要由三類異戊烯基轉移酶（Prenyltransferases，PTs）介導，包括DMATS型👵🕖、ABBA型和UbiA型（圖2）👩🏿‍🦰✦。DMATS型PTs（如CymD）底物為吲哚類衍生物，主要參與非核糖體肽、核糖體肽等後修飾；ABBA型PTs（如NphB）則對二羥基萘、吩嗪等進行多位點修飾，展現出很高的底物兼容性；UbiA型PTs（如ApUbiA）目前在細菌天然產物生物合成中僅報道了XimB🪃，可靈活利用不同鏈長供體。這些PTs為小分子脂化修飾提供了新一代生物催化工具。例如👸🏽，利用DMATS型PriB對達托黴素進行C6或N位異戊烯基化修飾，顯著提高了抗菌活性🍋‍🟩；通過結構指導的酶工程策略有效改變了ABBA型TleC與MpnD識別底物的鏈長與立體選擇性，快速獲得了系列新型非天然吲哚內酯💇🏼。

圖2 三類具有代表性的異戊烯基轉移酶（PTs）晶體結構與所催化的反應🙅🏽。CymD屬於DMATS型PTs🧛🏽‍♂️，NphB屬於ABBA型PTs，ApUbiA屬於UbiA型PTs

細菌來源的天然產物種類繁多☝🏼，通過在核心骨架上引入異戊烯基化修飾🧘，極大地擴展了它們的結構多樣性和生物學活性，為小分子新藥開發提供了重要的化合物資源🗣。目前報道的大多數天然產物類型🙂‍↔️，如非核糖體肽、核糖肽、二酮哌嗪衍生物（圖3）👩🏿‍🦲、聚酮類、氨基香豆素🤚🏻、多環喹啉衍生物、吲哚衍生物、吩嗪類衍生物、酚類衍生物以及磷脂類化合物等，均可見特定位置的C或N位點連接長短不一、線性或環化的異戊烯基單元🫓⏺，從而賦予化合物獨特的結構骨架🌛👷🏿。

圖3 結構多元的細菌異戊烯基化二酮哌嗪衍生物

異戊烯基化天然產物的生物合成主要包括兩種方式：1）“骨架先成型而後異戊烯基化修飾”，如在異戊烯基化二酮哌嗪衍生物合成過程中，cyclo-L-Trp-L-Trp骨架形成後再由專一性PTs將DMAPP、GPP、FPP等異戊烯基供體選擇性地連接至吲哚環上，並伴隨環化🤘🏽、氧化等其他後修飾（圖4）🤟🏻；2）“異戊烯基化前體先合成而後參與骨架形成”，如在非核糖體肽Cyclomarin A合成過程中，先由CymD催化L-Trp合成L-prenyl-Trp，而後參與線性多肽裝配👩🏻‍🎨，最後線性多肽環化以及異戊烯基環氧化產生Cyclomarin A。異戊烯基化修飾有效增強了天然產物的疏水性、膜滲透性和（或）靶標親和力，使得化合物展現出顯著的抗菌、抗腫瘤🏌🏽、抗瘧👍、抗炎、神經保護和信號調節等活性。

圖4 三類代表性異戊烯基化二酮哌嗪衍生物合成基因簇（A）與生物合成途徑（B）

最後🧑🏽‍🎓，作者結合實驗室研究方向，在本文中提出了一種新穎的異戊二烯基化天然產物大規模基因組挖掘策略（圖5）🙍🏽‍♂️：首先從公共數據庫GenBank獲取了49個富含基因簇的放線菌屬（合計6,560條基因組），其次通過antiSMASH分析，鑒定出191,277條天然產物合成基因簇，最後通過PT基因與核心生物合成基因共定位分析（距離小於5 kb），獲得了6,199個基因簇，為大規模挖掘新結構異戊二烯基化天然產物提供了豐富資源🫱🏻。

圖5 放線菌中潛在的異戊二烯基化天然產物合成基因簇大規模基因組挖掘

該工作獲得國家重點研發計劃（2023YFA0914200）和上海市科技重大專項等項目資助🫄。

論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2025/np/d5np00011d