近日，EON体育4李雷課題組應邀在合成生物學領域國際知名期刊《Biotechnology Advances》發表題為“Accessing hidden microbial biosynthetic potential from underexplored sources for novel drug discovery”的綜述文章，針對不同生境的未充分挖掘的獨特微生物資源，梳理了三類天然產物高通量發現的前沿技術及應用案例，為微生物新藥開發提供了嶄新思路🏌🏿。EON体育4平台李雷長聘教軌副教授為第一與通訊作者。

微生物天然產物是小分子藥物開發的主要來源。然而，傳統天然產物發現局限於常規藥源微生物資源，同時活性篩選方法盲目性大重現率高，導致新結構、新靶點天然產物匱乏，嚴重製約了新藥研發。隨著長讀長、高通量測序技術的迅猛發展🧑🏻‍🌾，海量微生物（宏）基因組序列被解析📎，生信分析顯示不同生境微生物生物合成潛能被嚴重低估。目前，預測的天然產物合成基因簇超過一百萬條，為新化合物挖掘提供了一個巨大寶庫，天然產物發現領域迎來第二個黃金時代。

為克服天然產物重復發現的瓶頸，高效獲取新骨架活性小分子，科研界與企業界紛紛將視角聚焦到未充分挖掘的獨特微生物資源💸，包括復雜的宿主微生物組、冰川海洋等全球生態系統微生物群系以及過去未關註的稀有細菌或真菌等（圖1）。它們蘊含了巨大的生物合成潛能，已證明產生系列結構多樣𓀓、來源獨特的活性化合物👩🏼‍🏫💨，正顯著推動小分子藥物研發進程（圖1）🏋🏻‍♀️。

圖1 三類未充分挖掘的獨特微生物資源及所發現的代表性化合物

李雷課題組長期從事微生物天然藥物創新發現與高效製造研究👘，結合自身科研成果，本文系統總結了未充分挖掘的獨特微生物資源生物合成潛能釋放最新技術進展🌡。首先，針對90%以上基因簇沉默表達、稀有藥源微生物操作困難等瓶頸，一方面介紹了基因簇原位遺傳改造或化學激活的實用策略（物種特異的基因組編輯工具與成像質譜偶聯的HiTES等）😰，另一方面總結了基因簇異源表達的新方法，包括大尺度DNA一步克隆技術（CAT-FISHING📲、CAPTURE與NabLC等）與自動化基因簇重塑平臺（HEx與auto-HTP等）。其次，針對海量的人體或動物微生物組（宏）基因組序列信息，介紹了一種人工智能驅動的抗菌肽高通量發現方法🤹‍♀️。該方法利用深度學習算法與宏蛋白組數據🕺🏿，批量鑒定了2349個潛在的抗菌肽🕍🧺。經過靶向篩選與多肽固相合成🕊☄️，獲得了218個化學實體，其中181個具有良好的抗菌活性。該案例清晰展示了人工智能在天然產物高通量精準挖掘的廣闊應用前景。最後🧑🏿‍🏫，針對已測序的獨特微生物資源所蘊含的生物合成潛能快速釋放，介紹了作者博後導師Sean Brady教授實驗室開發的一類不依賴基因簇表達的天然產物挖掘新理念syn-BNP（即結構預測-化學合成），並對比了隨機與靶向syn-BNP兩種策略的優缺點與應用案例👸🏼。syn-BNP是一種化學賦能的合成生物學新方法，顯著推動了抗感染、抗腫瘤等新結構先導化合物的高通量發現💎🥘。

如今，新發🧑‍⚖️🤌、突發🖍、耐藥病原菌等引發的多種疾病給人民生命健康🤳🏼、國家經濟發展帶來了極大威脅。為推動全球抗生素耐藥性、惡性腫瘤等重大健康問題的解決🫶🏻，小分子藥物創新研發刻不容緩。本文所介紹的獨特微生物資源天然產物發現系列新方法具有很強的普適性🙆‍♀️，預計未來將獲得廣泛關註💁🏿，大量新骨架🧲、新靶點活性小分子將不斷湧現。該工作獲得上海市浦江人才計劃（22PJ1406000）等項目的資助🛶。

論文鏈接🧑🏿‍⚕️：

https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2023.108176